青春期（Puberty and its disorders）－硬核知識整理

• 下視丘 GnRH 神經元恢復脈衝式分泌 → 腦下垂體前葉釋放 LH／FSH → 性腺發育、配子生成、性荷爾蒙與性腺胜肽（inhibin、AMH）分泌。
• 兒童期（約 2 歲至 8–9 歲）此軸處於休眠，LH 低到一般免疫分析測不到；但用超敏感 assay 仍可測到低振幅、低頻率的 LH 脈衝——抑制並非絕對。
• 臨床青春期出現前 1–3 年，睡眠期的 LH 脈衝先增加（振幅為主、頻率為輔），這是 HPG 軸再啟動最早的生物訊號。中期青春期後白天也可見脈衝，間隔約 90–120 分鐘。
• 女性在中晚期青春期建立正回饋：中週期上升的雌激素反而引發 LH surge → 排卵。
• 兒童期的抑制不需要性腺存在：Turner 症候群兒童在此期間 gonadotropin 同樣是低的，說明「剎車」主要來自中樞而非性腺回饋。

兩者時序上常一起發生，但沒有因果關係：在中樞性早熟（gonadarche 提早而 adrenarche 未提早）與腎上腺功能不全（adrenarche 缺席而 gonadarche 正常）中，可以清楚看到兩者分離。臨床意義：孤立的陰毛提早出現（premature pubarche）不是中樞性早熟的鑑別診斷，兩者機轉不同。

• 以 Prader orchidometer 或尺測量。Brook 定義青春期前睪丸為 ≤3 mL，超過 3 mL 即 G2；Nelson 則採≥4 mL（或長徑 ≥2.5 cm）並合併陰囊皮膚變薄。
• ⚠️ 兩本教科書切點不同（3 mL vs 4 mL），病歷應註明測量工具與所採定義，追蹤時才不會前後不一致。
• 順序：睪丸增大 → 陰囊色素沉著、陰莖增長 → 陰毛 → （中期）腋毛。

• 乳房可先單側出現數個月、且長期不對稱，屬正常。
• 順序：乳房 → 陰毛（約 6–12 個月後）→ 初經（乳房與陰毛接近成人期時）。

• Tanner 分期：乳房、男性生殖器、陰毛各 5 期；腋毛僅 3 期。
• 對不熟悉分期者可用簡化三分類：青春期前（=T1）／青春期中（T2–3）／完成（T4–5）。
• 陰毛與腋毛主要受腎上腺雄性素驅動，但正常情況下乳房或睪丸的分期會與陰毛分期相當或接近。

青春期的速度（tempo）與流程在不同族裔與族群間相當一致，差異主要在起始年齡。組織學上 11–15 歲間可偵測到精子生成；成人型態、活動力與濃度的精子要到骨齡 17 歲，但外觀仍不成熟的男孩已可能具生育力。

• Oogonia 源自卵黃囊的原始生殖細胞，胎兒 6 個月時達到一生最大量 6–7 百萬個原始濾泡。
• 因凋亡，出生時剩 2–4 百萬，到初經時僅剩 約 400,000。
• 減數分裂在胎兒期開始但停在 prophase，直到青春期卵巢成熟後才完成。
• 出現 >6 個直徑 >4 mm 的濾泡代表已有脈衝式 gonadotropin 分泌；此「multicystic」外觀也可見於正常青春期前女孩、初經前女孩與厭食症恢復期，並非病態。
• ⚠️ 卵巢大小與濾泡數不是判斷青春期發育程度的標準（雖然兩者確實會隨成熟而增加）。

• 兒童期子宮呈頭尾方向直線、沒有成人的屈曲；青春期早期子宮肌層增厚使子宮體變大，形成成人的 corpus:cervix 比例。
• 子宮頸在初經前取得成人型態與大小。子宮內膜厚度是雌激素作用的良好追蹤指標。
• 陰道在青春期早期開始拉長、至少持續到初經；黏膜變厚變軟，顏色由紅轉粉；處女膜變厚、開口變大。
• 大陰唇變大變皺、陰阜增大；陰蒂只會輕微增大，明顯的雄性化一定是病理。

• 青春期前睪丸主要由 Sertoli 細胞、少量單倍體精原細胞與間質細胞組成；成人的睪丸體積主要由生精小管內的生殖細胞決定。
• 生精小管管徑增粗、拉長，形成緊密接合 → blood–testis barrier。
• Leydig 細胞在青春期前數量少，青春期後明顯增多。陰莖與睪丸生長通常與陰毛發育同步。

• 39–75% 男孩在青春期早期之後會出現不同程度的乳房增大。機轉推測為中晚期青春期雌激素／雄性素作用比例暫時偏高（睪固酮尚未達成人濃度時，睪丸與周邊組織已產生較多雌激素）。
• 生理性者隨睪固酮上升而消退，多數 2 年內退掉；中期青春期、其他方面健康的男孩不需檢查。
• 青春期前男童出現乳房發育一定是病理性，必須檢查。
• 病理原因：Leydig／Sertoli 細胞瘤、腎上腺腫瘤、甲狀腺亢進、Klinefelter 症候群（睪固酮分泌不足）、雄性素不敏感症、ovotesticular DSD、肥胖、肝病、放射線暴露、其他性腺功能低下；CYP19A1（aromatase）體染色體顯性突變造成 aromatase 過度表現。
• 藥物：spironolactone、cimetidine、ketoconazole、雌激素、抗雄性素、GH、GnRH analogues、5α-reductase 抑制劑、三環抗憂鬱劑、化療藥、心血管用藥；濫用物質如大麻、酒精、海洛因、安非他命。外用薰衣草油與茶樹油、植物雌激素亦有報告。
• 鑑別：lipomastia／pseudogynaecomastia（乳房豐滿但摸不到乳暈下的組織丘）；脂肪瘤與神經纖維瘤在青少年極罕見。乳癌的腫塊硬、位置在乳暈複合體之外；乳頭分泌物、皮膚凹陷、乳頭內縮不會出現在生理性女乳症。
• 治療：找到並移除病因；多數組織 2 年內退化，肥胖或 Klinefelter、部分雄性素阻抗者可能持續。手術（乳暈周圍切口）是目前唯一確效的方式；非芳香化雄性素、抗雌激素與 aromatase 抑制劑在對照試驗中並未顯示優於安慰劑。

青春期是新生兒期之後生長最快的階段，緊接在兒童後期逐漸減速的生長之後。PHV 與青春期 GH 分泌高峰大致落在青春期發育的中點。

• 青春期期間可貢獻最終成人身高的 至多 25%；但生長爆發的幅度與峰值速度並非固定，會隨青春期起始年齡而變。
• 男女成人身高差約 12.5 cm，主要來自 ① 男生開始生長爆發時本來就比較高（多長了約 2 年的兒童期生長）、② 男生的生長爆發幅度較大。
• 初經後平均只剩 5–7.5 cm 可長（約 2–3% 的生長量），但個體差異大，最多可再長 11 cm。
• 調節性代償：早熟者生長爆發大、晚熟者青春期前生長期長。因此在正常時序範圍內，青春期的早晚對成人身高影響不大；只有明顯的性早熟（生長期縮短）或延遲（PHV 不佳）才會造成身高折損。

• 性類固醇有兩條路徑：① 直接作用於生長板軟骨；② 經由增加 GH 分泌的間接作用。
• 性類固醇增加自發性 GH 分泌的振幅（而非頻率）與刺激後的 GH 高峰 → IGF-1 上升。IGF-1 在兒童期緩慢上升，於生長爆發時增加數倍。
• 真正的媒介是雌激素（來自卵巢，或由睪固酮芳香化而來）：可芳香化的雄性素（如睪固酮）會增加 GH 分泌；不可芳香化的 DHT 不會；抗雌激素藥物 tamoxifen 則會降低 GH 分泌。
• 雌激素對生長的作用是雙相的：低濃度促進生長、高濃度導致生長停止並促成骨骺癒合。
• 證據：雌激素受體缺陷或 aromatase 缺乏的男性會有高身材、長骨骨骺不癒合而持續生長到三十幾歲、骨轉換增加、骨質密度下降與骨質疏鬆、且沒有青春期生長爆發。雌激素才是關閉生長板的關鍵——這也是使用 aromatase 抑制劑試圖延長生長時間的理論基礎。
• 甲狀腺素必須足量，青春期生長爆發才走得下去。
• 快速生長期伴隨骨轉換指標上升（ALP、骨型 ALP、osteocalcin、Gla protein、type III procollagen 胺基端前胜肽），這些指標在青春期的數值高於成人正常值，判讀時勿誤判為異常。

• 20 世紀上半葉，已開發國家青春期年齡快速下降，女性尤其明顯。近年分布在兩端都變得更偏斜：起始（B2／G2）更早的比例增加，同時完成青春期較晚的孩子也變多。
• 初經年齡的下降幅度其實有限：美國白人女孩僅提前約 2.5–4 個月，非裔女孩至多約 6 個月；北歐研究顯示初經年齡近年並未同步持續下降。
• Copenhagen Puberty Study 是關鍵反例：2006–2008 年女孩乳房發育平均年齡由 1991–1993 年的 10.9 歲提前到 9.9 歲，但同齡比較時 gonadotropin 與 estradiol 濃度並無差異。意涵：乳房提早出現不一定代表 HPG 軸提早活化，也可能來自體脂增加或環境雌激素樣物質等「非中樞」因素。
• 男生 G2 的變化較小且仍有爭議。

• 女孩：B2 與初經年齡與體重呈一致的負相關（體重高 → 較早）。He 與 Karlberg 的大型資料（n = 3650）顯示 2–8 歲間每增加 1 個 BMI 單位，以 PHV 衡量的青春期時序提前 0.11 年。
• 男孩：資料不一致。歐洲研究多顯示體脂高者較早，美國研究多顯示較晚。Lee 等人（2016）發現關係更複雜：過重與較早起始相關、肥胖反而與較晚起始相關，且族裔間有差異。
• 假說：男孩 BMI 增加會提早青春期，但超過肥胖的閾值後，可能因 HPG 軸抑制、或脂肪組織 aromatase 活性過高（睪固酮轉為雌激素）而反轉。
• 營養不良（慢性病、神經性厭食症）則同時延後起始與減慢速度。

• Leptin 由白色脂肪組織分泌，對青春期是 permissive（許可性）而非啟動性因子。女性青春期早期血中 leptin 上升；男性則在青春期期間下降。
• 缺乏 leptin（Lep ob/ob）或其受體（LepR db/db）的人與小鼠無法完成青春期且不孕。
• ⚠️ GnRH 神經元本身不表現 LepR，leptin 是間接作用：經由弓狀核（ARC）表現 LEPR 的 GABA 神經元、一氧化氮訊號、以及 kisspeptin／NPY 神經元。
• NPY：長期 NPY 張力升高會抑制 LH／FSH、延遲性成熟；靈長類研究顯示 NPY 可能參與限制青春期啟動的「剎車」。
• Ghrelin：GH 促分泌素受體的內生配體，動物實驗中降低 LH 脈衝頻率與基礎 LH 濃度。
• 低出生體重與早產，尤其出生後 2 年內身長／體重快速追趕者，與較早的青春期相關；機轉（兒童肥胖？胰島素阻抗？雄性素？）仍不明。

• 受關注的物質：多溴聯苯（PBB）、雙酚 A（BPA）、atrazine（除草劑）、鄰苯二甲酸酯（phthalates）。
• 最常被引用的觀察：國際領養兒童——原居地曾暴露具雌激素活性的殺蟲劑 DDT，移居後出現早發或性早熟。
• ⚠️ 但 EDC 透過提早 GnRH 脈衝來啟動青春期的明確機轉尚未被證實；劑量、混合暴露、暴露年齡與長度的影響都可能不同甚至方向相反。
• 暴露的關鍵時間窗不只在青春期前：男胎產前暴露 phthalates 與生殖器男性化不足有關，胎兒期的表觀遺傳改變可能是機轉之一。
• 表觀遺傳（組蛋白乙醯化、基因甲基化）在大鼠中有證據，但人類「環境因子 → 下視丘表觀遺傳 → 青春期」的連結仍未建立。

• 家族與雙胞胎研究顯示，青春期時序變異的 50–80% 由基因決定。
• LIN28B 是第一個與初經年齡相關的 locus（SNP rs314276 位於 intron 2）：與較早初經、女孩較早乳房發育、男孩較早變聲與較進展的陰毛、生長速度較快而成人身高較矮相關。
• 2010 年 meta-analysis 找到 42 個 loci；2014 年擴大到 182,416 位歐裔女性，找到 106 個 loci、123 個訊號（P<5×10⁻⁸），且多數 loci 在兩性都與 Tanner 分期相關。
• 至今與初經時序相關的 loci 近 400 個，僅解釋約 7.4% 的族群變異 → 多數常見變異個別影響力極小，青春期時序是高度多基因的性狀。
• 重要交會點：GWAS 首次把罕見疾病基因與族群變異連在一起——MKRN3（父源印記，CPP 致病基因）出現在初經 GWAS 訊號中；其他還有 LEPR–LEPROT、TACR3（neurokinin B 受體）、GNRH1 附近變異、PCSK1／PCSK2、POU1F1／TENM2／FRS3、LGR4／TBX6（SOX2 enhancer）。
• 與 BMI 相關基因重疊：FTO、SEC16B、TMEM18、NEGR1。
• 路徑分析指向核荷爾蒙受體，特別是視黃酸（RA）與 GABA-B2 受體訊號。
• ⚠️ 這些研究多倚賴自我回憶的初經年齡，資料精確度有限。

• 青春期異常時序影響超過 4% 的青少年，是小兒內分泌重要的疾病群。
• 早發青春期在族群層次與成年後多項不良結果相關：乳癌與子宮內膜癌、肥胖、第 2 型糖尿病、心血管疾病、身材矮小，甚至死亡率上升。
• 延遲青春期過去被認為無長期影響，但 UK Biobank 資料顯示男女兩性的延遲青春期同樣對日後健康有深遠影響。
• ⚠️ 這些是族群層次的關聯，目前並沒有性早熟病人本身的長期追蹤資料可以外推，也不應被用來當作治療的理由。

• HPG 軸的特殊之處：GnRH 神經元不是在中樞神經系統內誕生的。它們最早出現在鼻部的嗅板（olfactory placode）（小鼠 E10.5–E11），再長途遷移到下視丘。
• 路徑：鼻腔（vomeronasal organ 附近）→ 沿嗅神經、犁鼻神經與終神經形成的支架 → 穿過 cribriform plate → 貼著嗅球 → 沿犁鼻神經分支進入基底前腦 → 最終散布於隔–下視丘區（medial septum、diagonal band of Broca、視前區），並將軸突延伸至 median eminence。
• 來源混合：Cre-lox 譜系追蹤顯示約 30% 來自神經嵴，其餘來自嗅板外胚層。整個遷移在胚胎 第 8–9 週完成。
• 調控分子眾多且高度冗餘：HGF／c-met、LIF、Ebf-2、SDF-1（CXCL12）／CXCR4、anosmin-1、Reelin、NCAM、neuropilin-2、heparan sulphotransferase、FGFR1（負責軸突延伸至 median eminence）、GABA。
• ANOS1（舊稱 KAL1）編碼 anosmin-1，是調控軸突尋路與細胞黏著的胞外基質蛋白；功能喪失時，GnRH 神經元與嗅球神經元都停滯在 cribriform plate → Kallmann 症候群。
• NSMF（NELF）是嗅神經投射與 GnRH 神經元遷移共用的導引分子。
• 數量：小鼠每半球只有數百個 GnRH 神經元（人類與靈長類為數千個）。齧齒類研究顯示約 12% 的 GnRH 神經元族群即足以維持脈衝式分泌與青春期啟動，但成年母鼠的週期性調控需要 12–34%。

1. 神經發育／遷移：ANOS1、NSMF、FGFR1、FGF8（及其 synexpression group）、PROK2／PROKR2、CHD7、SEMA3A、SEMA3E、HS6ST1、WDR11
2. GnRH 合成與釋放（上游調控）：GNRH1、KISS1、KISS1R、TAC3、TACR3、LEP／LEPR、SF1（NR5A1）、DAX1（NR0B1）
3. GnRH 作用：GNRHR
4. Gonadotropin 合成：LHB、FSHB

• GnRH：10 個胺基酸，由 69 個胺基酸的前驅荷爾蒙切出；基因位於第 8 對染色體。半衰期僅 2–4 分鐘，每日代謝清除率 800 L/m²。
• 脈衝生成器不是 GnRH 神經元本身的內在性質：不含 GnRH 細胞體的下視丘外植體仍能表現脈衝式釋放。
• 目前主流的 KNDy 模型：弓狀核（ARC）中同時表現 Kisspeptin、Neurokinin B、Dynorphin 的神經元協調脈衝生成。

• Kisspeptin 神經元位於血腦障壁之外，可直接接觸周邊荷爾蒙；表現 ERα、progesterone receptor 與 androgen receptor，是性類固醇正／負回饋的主要中繼站。
• 小鼠有兩群：ARC／infundibular（負回饋、雌激素下調）與 AVPV（正回饋、產生排卵前 LH surge、明顯性別二型性）。大鼠、猴與人類的區域分布沒有這麼清楚，請勿把小鼠模型直接套用。
• 轉錄調控：Oct-2、TTF-1、EAP1；polycomb 複合體蛋白 EED 與 Cbx7 抑制 Kiss1，其啟動子甲基化在青春期前隨年齡上升、EED 結合在青春期時下降。
• microRNA：miR-200/429 家族與 miR-155 參與 mini-puberty 期的 GnRH 轉錄上調；miR-7a2 對腦下垂體發育與 HPG 功能必需。

• LH 與 FSH 由同一個 gonadotroph 細胞製造；兩者共用相同的 α 次單元，由 β 次單元決定特異性。LHβ 基因在 19q13.32（與 β-hCG 基因相鄰）、FSHβ 在 11p13。
• hCG 結構幾乎與 LH 相同，僅多 32 個胺基酸與額外醣基——這正是 hCG 分泌性腫瘤能造成男童性早熟的原因。
• 脈衝式刺激增加 gonadotropin 分泌；持續性 GnRH 刺激反而降低 LH／FSH 並下調受體——這就是 GnRH agonist 治療中樞性早熟的藥理基礎。
• 雌激素會增加、雄性素會減少 GnRH 受體數量。
• 回饋：性類固醇於下視丘與腦下垂體層次抑制 LH／FSH（性腺發育不全者嬰兒期與青春期 LH／FSH 極高即為明證）；inhibin（卵巢與睪丸）與 follistatin（卵巢）直接抑制 FSH；progesterone 減慢 LH 脈衝頻率。

• Leydig 細胞：LH → cAMP → protein kinase → P450scc 把膽固醇轉為 pregnenolone（限速步驟）。
• ⚠️ LH 暴露後受體與後受體路徑會失敏至少 24 小時 → 評估睪丸對 LH／hCG 的反應時，須間隔 2–3 天給藥，避免下調造成假陰性。
• 睪固酮多與 SHBG 結合；游離睪固酮（其中 95% 低親和力結合白蛋白）為活性型。在標的細胞可被 5α-reductase type 2（染色體 2）轉為 DHT，或被 aromatase（CYP19）轉為雌激素。AR 基因位於 Xq11–q12。
• 分工：睪固酮抑制 LH、維持 Wolffian 管、形成男性體態；DHT負責外生殖器男性化、陰莖生長、前列腺增大、雄性禿與鬍鬚；雄性素必須先轉為雌激素才能促進骨骺成熟。AR 對 DHT 的親和力大於睪固酮。
• 女性：LH 作用於卵泡膜細胞、FSH 作用於顆粒細胞並促進睪固酮轉為雌激素。主要活性雌激素為 estradiol。
• 正回饋：estradiol >200–300 pg/mL 且持續超過 48 小時 → 腦下垂體釋放 LH surge → 約 12 小時後排卵。此過程依賴 kisspeptin。

• Inhibin B（TGF-β 家族）：男性專由睪丸 Sertoli 細胞分泌，女性由卵巢顆粒細胞與胎盤分泌；抑制腦下垂體 FSH。這解釋了為何只有一個下視丘胜肽（GnRH），LH 與 FSH 的血中濃度卻可以不同步。
• Inhibin B 的軌跡：mini-puberty 期升至與青少年、成年男性相當或更高 → 持續到 18–24 個月 → 下降但仍可測 → 青春期早期（G1→G2）再上升，於 G2 達高峰後持平。
• Activin 是 inhibin 的次單元組合，作用相反（刺激 FSH）。性腺衰竭時 FSH 上升幅度大於 LH，即因失去 inhibin。
• AMH：男性由 Sertoli 細胞自睪丸分化起分泌至青春期，約 2 個月大達高峰、1 歲後下降；青春期時因雄性素作用而下降。女性由顆粒細胞自出生分泌到停經，濃度顯著較低，是濾泡庫存的指標（如 Turner 症候群評估生育潛能）。
• AMH 與 inhibin B 皆測不到是先天無睪症（anorchia）的特徵，但嚴重 CHH 也可能出現極低值——不可單憑此下診斷。

• 出生後胎盤雌激素撤除 → LH／FSH 於第一週開始上升，之後降至 6 個月左右；唯獨女嬰的 FSH 可維持偏高到 3–4 歲。
• 男嬰睪固酮隨 LH 上升，於 1–3 個月達高峰；女嬰 estradiol 波動（反映濾泡生長與閉鎖），第二年下降。
• 功能：男嬰的陰莖與睪丸生長、女嬰的卵泡成熟；並與日後的生育能力發展相關。
• 臨床價值：3–6 個月大時，只要測性類固醇與 gonadotropin就能評估 HPG 軸，不需要刺激試驗。低性類固醇 + 低 gonadotropin ＝ 中樞性性腺功能低下（mini-puberty 缺席）；高 gonadotropin + 測不到的睪固酮與 INSL3 ＝ 原發性性腺功能低下。
• 錯過這個窗口後，兒童期 HPG 軸休眠，CHH 極難在此期間診斷，多半要等到青春期未啟動、甚至成年不孕才被發現。

超過下列上限提示原發性性腺衰竭。尿液與唾液檢體可避開嬰兒反覆抽血的侵入性，但目前尚未廣泛使用。

• 性早熟（PP）：第二性徵出現於女生 8 歲前、男生 9 歲前。此定義因族裔間正常變異而帶有一定程度的武斷性，但仍是多數臨床醫師採用的標準。
• 女性的年齡切點源自英國白人女孩的原始資料；以此標準，美國相當比例的非裔女孩會被歸類為性早熟。部分中心主張放寬女孩的切點以避免過度檢查與治療，但反對意見認為會漏掉 7–8 歲女孩中真正病理性的 CPP。

• 性早熟在女孩約為男孩的 5–10 倍。丹麥的全國登錄資料（9 年期間）顯示 CPP 盛行率女 0.2%、男 0.05%。
• 女孩中約 90–92% 為 idiopathic；男孩則有 25–75%（各研究差距大，Brook 引用約 50%）可找到中樞神經結構異常。
• 為何女多於男？可能是 ① 許多女性 PP 其實是正常光譜的極端而非病理；② 女性 HPG 軸對環境因子（如體脂增加）更敏感。同樣的性別差異也見於功能性性腺功能低下：因體重減輕或過度運動而受影響者，女性遠多於男性。
• ⚠️ 發病年齡越小，找到器質性原因的機率越高；男孩不論年齡都應視為高風險。

• 是造成 CPP 最常見的腦部病灶。由異位神經組織構成，其中的膠細胞可分泌 TGF-α 而活化 GnRH 脈衝生成器。
• MRI 上為附著於 tuber cinereum 或第三腦室底的小型有柄腫塊（較少為 sessile），多年大小穩定。
• 臨床上多數只表現性早熟而無其他症狀，且常為年幼孩童的快速進展型。
• ⚠️ 不應為了處理 CPP 而手術切除 hamartoma；若合併難治型 gelastic／psychomotor seizure，立體定位放射治療（Gamma Knife）可能比神經外科手術更有效且風險較低。

• 下視丘或視路內／附近長腫瘤的孩子，26–29% 會出現 gonadotropin-dependent 性早熟。
• 低度膠質瘤在 NF1 兒童中盛行率達 15–20%，是 NF1 兒童（約 3%）發生中樞性早熟的主因。
• 松果體區腫瘤約 50% 為生殖細胞瘤或星狀細胞瘤。松果體／下視丘生殖細胞瘤可經分泌 hCG 刺激 Leydig 細胞的 LH 受體，在男孩造成性早熟。
• 顱部放療（18–50 Gy 廣泛劑量範圍）會增加 gonadotropin-dependent 性早熟；在非下視丘–腦下垂體／視路區照射者盛行率約 6.6%。危險因子：水腦、暴露時年齡 <5 歲、女性、BMI 較高。
• ⚠️ 放療病人常同時有 GH 缺乏：兩者相抵可能讓生長速度看起來「正常」，卻悄悄地快速消耗骨齡與成人身高潛能。此時抑制青春期的同時，GH（與甲狀腺素）缺乏必須及早診斷並治療。
• ⚠️ 接受高劑量烷化劑或睪丸放療的男孩，睪丸體積不能用來判斷青春期期別（生殖細胞與 Sertoli 細胞被破壞）；應改用陰毛、陰囊變薄與陰莖大小，必要時直接測 LH 與睪固酮。
• ⚠️ 高劑量 CNS 放療的晚期效應反而可能是腦下垂體功能低下與 gonadotropin 缺乏，需要性類固醇補充——同一個病人可能先早熟、後不足。

• 家族史常見，隔離分析支持體染色體顯性、性別依賴的不完全外顯。家族性個案的母親初經較早、就診時青春期期別較進展。
• MKRN3（15q11–q13，Prader–Willi 關鍵區內的父源表現印記基因）：功能喪失突變造成父源傳遞的家族性 CPP（母源傳遞則不會）。在家族性 CPP 中佔 33–46%、偶發性個案 3–6%（各族群比例未必一致）。女孩中位發病年齡約 6 歲。
• KISS1R（GPR54）活化突變：一名巴西女孩；KISS1 罕見變異：少數個案。兩者在其他家族性 CPP 世代中並未重現。
• DLK1：父源遺傳的缺失，已在一個孤立性 CPP 家族中報告。
• 機轉理解：MKRN3 在小鼠 ARC 的表現於青春期前急遽下降，支持它是「解除剎車」機制的一部分——也解釋了為何 MKRN3 突變者的發病年齡不像 KISS1 突變那麼極端：它調控的是較晚期的青春期前時序，而非幼兒期的抑制。

• 盛行率 1/100,000 – 1/1,000,000。GNAS1（Gsα）活化錯義突變發生於受精後（post-zygotic）→ 體細胞鑲嵌 → 白血球 DNA 檢測常為陰性，基因診斷的可靠度有限。
• Gsα 活化使所有 cAMP 依賴的受體（ACTH、TSH、FSH、LH）自主運作。
• 女孩發病年齡通常 3–6 歲，最早有 4–6 個月大的報告。estradiol 波動可高於 300 pg/mL，且常與囊腫大小相關；LH／FSH 被抑制且對 GnRH 無反應。
• 男孩較少被辨認；睪丸增大常對稱（與卵巢的不對稱增大不同），超音波可見 Leydig 細胞增生的結節。
• 骨骼：多發性纖維性失養症，好發顱底與近端股骨（"shepherd's crook" 變形），長骨病灶呈溶骨性「毛玻璃」樣、顱骨病灶則多為骨質增生。廣泛病灶可因 FGF23 過度分泌造成磷酸尿 → 佝僂病／骨軟化。骨痛可用 IV pamidronate 等雙磷酸鹽處理。

1. 這個性發育真的超出正常時間範圍嗎？
2. 背後的機轉是什麼？是否伴隨嚴重疾病（例如顱內病灶）的風險？
3. 青春期會不會繼續進展？
4. 會不會損害孩子的身體與心理社會發展？

若選擇觀察等待（watchful waiting），必須在 3–6 個月後重新評估進展速度與生長變化，而非「回去觀察就好」。

一般建議做完整檢查的族群：所有有性早熟表現的男孩、乳房已達 Tanner 3 期以上的女孩、以及 B2 但合併其他警訊（生長加速、CNS 症狀、週邊性早熟徵象）的女孩。

• 基礎 LH 遠比基礎 FSH 敏感，是診斷 CPP 的關鍵指標。必須使用超敏感 assay（如化學冷光免疫測定），偵測極限需接近 0.1 IU/L（青春期前 LH <0.1 IU/L）。
• CPP 的基礎 LH 通常 ≥0.3 IU/L；GnRH 刺激後 LH ≥5 IU/L。若基礎 LH ≥3 IU/L 且明確落在青春期範圍，診斷價值高。
• 青春期前 FSH 高峰大於 LH；進入青春期後LH 反應轉為主導。刺激後 LH/FSH >0.66 有助於區分進展型與不需 GnRHa 治療的非進展型。
• 使用超敏感 assay 時，隨機血樣可在 50–75% 的女孩與更高比例的男孩測到 LH。睡眠中的連續採樣診斷力更好（可見清楚的脈衝）。
• ⚠️ 許多醫院仍在用敏感度中等的免疫酵素法 LH、以及不敏感的 estradiol 與 testosterone 檢驗，這會直接降低診斷敏感度——判讀時務必知道自己院內用的是哪一代 assay。

• 男孩：睪固酮是良好的睪丸成熟指標（需用敏感方法，如 RIA 或 LC-MS/MS）。早晨採檢時通常已明顯升高。
• 女孩：estradiol 的診斷價值有限——約一半的 CPP 女孩其 estradiol 仍落在青春期前的正常範圍；且分泌波動、間歇。明顯升高的 estradiol 反而要想到 MAS 或卵巢囊腫／腫瘤。
• 女孩的雌激素暴露程度，用骨盆超音波評估比抽血可靠。
• 懷疑週邊性性早熟時，加驗 hCG、AFP 與其他腫瘤指標；懷疑 CAH 驗 17-OHP（必要時 ACTH 刺激）；懷疑甲狀腺低下驗 TSH／free T4。

• GnRH 刺激試驗是診斷 CPP 的黃金標準；亦可用單劑 GnRH agonist（leuprolide 刺激試驗，皮下）取代。
• ⚠️ 女孩在 B2 到早期 B3 時，夜間 LH 分泌與對 GnRH 的 LH 反應可能仍偏低（LH 高峰 <5 IU/L），LH/FSH 比值也可能到中晚期才上升。此時可在 leuprolide 刺激後 20–24 小時測 estradiol，>50 pg/mL 即可證明是中樞性。

• 進展型性早熟的骨齡通常明顯超前，常超前 2 歲以上（2–3 SD）。
• 骨齡加速會造成生長板提早癒合 → 身材矮小。歷史上未治療的病例：男孩最終身高 151–156 cm、女孩 150–154 cm，分別損失約 20 cm 與 12 cm。⚠️ 這些是嚴重早發個案的歷史資料，不能代表今日門診看到的多數病人——現今治療的孩子起始年齡通常較晚，身高損失也與起始年齡呈反比。

• 子宮長度 ≥34–35 mm（或體積 >2 mL）是雌激素暴露的第一個徵象。
• 型態同樣重要：青春期前為管狀（tubular），青春期時轉為梨形、底部膨大。測量子宮體積可提高檢查可靠度。
• 子宮內膜增厚是第二線佐證；初經通常需要內膜厚約 8 mm。
• ⚠️ 卵巢大小與濾泡數不是評估指標（雖然兩者會隨成熟增加）。

• 適應症：兩側睪丸體積不同，或懷疑週邊性性早熟。
• 目的：找出摸不到的 Leydig 細胞瘤——可由睪丸鈣化或體積差異來懷疑。

• 是進展型 CPP 病因診斷的必要檢查，用來偵測下視丘–腦下垂體區的腫瘤與病灶。
• 病灶盛行率：男孩 30–80%、女孩 8–33%；女孩若在 6 歲後才開始青春期，發現病灶的機率大幅下降——而這正是多數個案。
• Nelson 的建議門檻：所有男孩；女孩若乳房快速發育、estradiol >30 pg/mL、或年齡 <6 歲則必做。6 歲以上女孩是否常規做 MRI 仍有爭議，部分權威主張所有 CPP 都應照。
• 曾有人提出用「年齡＋estradiol 濃度」的演算法取代 MRI，但尚未被驗證。
• MRI 常見的「生理性腦下垂體增大」與正常青春期相同，不要誤判為腫瘤。

• 定義：8 歲前的孤立性乳房發育，且無其他性發育表現。
• 兩個發生高峰：新生兒／嬰幼兒期（gonadotropin 活化可持續 2–3 年，最常在出生後 2 年內出現）與青春期前期。可以單側或不對稱，程度常起伏。
• 與早發青春期的區別：沒有生長速度加速、骨齡沒有顯著超前（未超前 ≥2 歲）、外生殖器無雌激素化證據。
• 內分泌特徵：FSH 為主導（基礎 FSH 與對 GnRH 的 FSH 反應可高於正常對照），LH 與 estradiol 通常測不到。推測是生理性早期 gonadotropin surge 的放大版。
• 子宮超音波是簡便的追蹤工具（確認子宮沒有變化）；卵巢大小正常，少數小囊腫（<9 mm）不算異常。
• 自然病程：2/3 持續維持中等程度乳房發育、1/3 消退。乳房 2 歲後可能退掉，也常持續 3–5 年，很少進展。初經與生育能力正常。
• ⚠️ 孤立性早發乳房可能是 CPP 的前驅——若之後出現其他青春期徵象或生長速度加快，不可再歸因於 premature thelarche。
• ⚠️ 3 歲以後才出現的乳房發育，比較可能不是良性的 premature thelarche，需提高警覺。

• 乳房發育合併明確的全身性雌激素效應：生長加速或骨齡超前；超音波可見卵巢與／或子宮增大。
• 與 CPP 的差別在於會自發消退。
• Leuprolide／GnRH 刺激的型態：FSH 反應旺盛、LH 反應低；leuprolide 後 24 小時 estradiol 中度上升（平均 60–90 pg/mL）。
• 致病機轉未明（下視丘–腦下垂體–卵巢軸的去活化延遲？周邊對雌激素敏感度增加？），皆為未經證實的假說。

• 定義：女 8 歲前、男 9 歲前出現陰毛（與腋毛）。這是腎上腺成熟（adrenarche），不是 CPP 的鑑別診斷——雖然 adrenarche 通常與青春期在時序上協調，但它既非青春期的必要條件、也不依賴青春期。
• 女孩遠多於男孩。非裔與（程度較輕）拉丁裔女孩盛行率較高，提示年齡切點或許應依族裔調整。
• 生化機轉：zona reticularis 提早成熟 → 3β-HSD 活性下降、C-17,20-lyase 活性上升 → Δ5 類固醇（17-hydroxypregnenolone、DHEA）明顯升高，Δ4 類固醇（androstenedione）較輕度升高；DHEAS 濃度相當於正常青春期早期的較大孩子。ACTH 是必要但非唯一的刺激。
• 典型表現：陰阜與大陰唇（女）／會陰與陰囊（男）出現毛髮，腋毛通常較晚；成人型腋下體味；身高與骨齡輕度超前。內生性青春期在正常時間發生，成人身高在預期範圍。
• SGA 出生的孩子較常見。
• ⚠️ 非典型 premature adrenarche：出現明顯生長加速、陰蒂／陰莖增大、囊腫型痤瘡、骨齡超前 ≥2 SD 時，須做 ACTH 刺激試驗測 17-OHP 排除非典型 CAH（21-hydroxylase 缺乏）。未經篩選的早發陰毛兒童中，非典型 21-hydroxylase 缺乏約佔 3–6%；3β-HSD 與 11β-hydroxylase 缺乏則極為罕見。也要考慮腎上腺腫瘤，尤其合併陰蒂肥大、聲音低沉或極度多毛時。
• 長期意義：縱貫性追蹤顯示約 50% 的早發陰毛女孩日後有高雄性素血症與 PCOS 的高風險，且常合併代謝症候群（胰島素阻抗、血脂異常、高血壓、內臟脂肪增加）。SGA 出生者風險更高。以 metformin（850–2000 mg/day）或生活型態介入能否預防此進展，仍待大型研究證實。

• 罕見，遠少於 premature thelarche 與 premature adrenarche，且是排除性診斷。
• ⚠️ 女童出現孤立性陰道出血而無其他第二性徵時，必須先仔細排除：外陰陰道炎、陰道異物（典型伴惡臭分泌物）、性侵害，以及較少見的尿道脫垂與 sarcoma botryoides。
• 特發性者多半只有 1–3 次出血；青春期在正常時間發生，之後月經週期正常。
• Gonadotropin 低；estradiol 偶爾升高，可能來自超音波可見的卵巢濾泡囊腫造成的間歇性雌激素分泌。

• 臨床上表現為早發青春期：有第二性徵、骨齡中度超前，位於真正 CPP 與 premature thelarche 之間的光譜。
• 超音波可見子宮早期雌激素浸潤，但對 GnRH 的反應仍是青春期前型態——gonadotropic 軸並未活化，機轉不明。
• 自然病程：初經平均在青春徵象出現後 5.5 年才發生，最終身高可達符合父母標的身高的正常範圍。
• ⚠️ 不適合用 GnRH agonist 治療：追蹤研究顯示這群孩子不是完全消退、就是緩慢進展到青春期，治療沒有好處。
• ⚠️ 男孩沒有 premature thelarche 或緩慢進展型的對應變異——這也是為什麼男孩的性早熟需要更積極檢查。

• 心理社會問題常是家長帶孩子就醫的主要動機，而醫師往往聚焦在病因與身高預後——這個落差本身就值得在門診處理。
• 心理評估通常顯示智力正常；病人傾向較獨處、孤立感分數較高、有憂鬱傾向。孩子最在意外表，家長最擔心月經開始。
• 族群層次上，早熟青少年較早、也較高比例從事探索性行為（性行為、合法與非法物質使用）；早發性成熟的女性遭受性侵害的風險似乎較高。
• ⚠️ 但這些關聯與性早熟病人的相關性並不明確，不應被用來合理化治療決定。早發但仍屬正常範圍的青春期，其長期心理社會結果與一般或晚發者相近。
• 目前缺乏證據顯示 GnRH agonist 治療能改善心理結果，仍是需要研究的領域。

• 原理：腦下垂體 gonadotroph 需要脈衝式而非持續性的 GnRH 刺激。GnRHa 效價更強、作用更久，經過短暫的初期刺激後使 gonadotroph 對內生性 GnRH 去敏感 → LH（以及較小程度的 FSH）分泌下降 → 有效阻止中樞性早熟進展。
• 適應症：進展型 CPP，目標是恢復遺傳生長潛能、並停止／逆轉青春期症狀。
• 治療對象：幾乎所有男孩，以及快速進展型的女孩。緩慢進展型的特發性 CPP 女孩，在身高預後上並不受益。
• 特殊考量：曾為 SGA 的孩子成人矮小風險較高，可能需要更積極治療（必要時合併 GH）。部分病人因心理或社會理由（特殊需求兒童、極年幼且面臨初經風險的女孩）而治療。
• ⚠️ 使用 GnRHa 至今近 30 年，最佳使用方式仍有未解問題；國際共識聲明整理了現有資訊與不確定之處。

• 治療應使青春期症狀停止進展或消退，同時生長速度下降、骨齡進展減慢。
• 治療後生長速度多降至符合年齡的數值；骨齡明顯超前者甚至可能出現明顯的生長減速與骨齡停滯。
• 女孩：Tanner 2–3 期的乳房可能縮小；3–5 期者常維持不變，甚至因脂肪堆積而略增（腺體組織其實在減少）。陰毛因腎上腺雄性素持續上升而可能維持或緩慢進展——陰毛進展不代表治療失敗。月經停止；超音波可見子宮與卵巢縮小。
• 男孩：睪丸縮小、陰毛不定程度消退、勃起頻率下降。
• ⚠️ 乳房或睪丸持續進展才是真正的警訊，代表順從性差、治療失敗或診斷錯誤，須重新評估。
• 務必記錄每次注射日期並確認間隔的順從性。

• 抑制良好時：睪固酮 <10–20 ng/dL（男）、estradiol <5–10 pg/mL（女）。
• LH／FSH 以敏感免疫測定法多降至 <1 IU/L，但很少真正回到青春期前的 <0.1 IU/L；GnRH 刺激後的 LH／FSH 增幅降至 <2–3 IU/L。
• 用 GnRH、GnRHa 刺激或注射後（depot 製劑含少量游離 agonist）測得被抑制的 LH 反應雖可證實生化療效，但不建議常規執行。

• 沒有隨機對照試驗評估 CPP 使用 GnRHa 的長期結果；身高結果幾乎全部來自觀察性資料。
• 約 400 位治療至平均 11 歲的女孩，平均成人身高約 160 cm，較預測身高增加 3–10 cm——但個別差異極大，且是以本身準確度有限的「預測身高」計算的。
• 國際共識聲明的結論：GnRHa 增加成人身高的效果，只有在早發型（女孩 <6 歲）的 CPP 是無可爭議的。
• 9 歲以後才開始治療的女孩，未顯示身高效益。
• 影響身高結果的因素：起始時骨齡超前程度與預測身高（越差者結果越差）、起始年齡較小與療程較長者在部分研究中效果較好。
• 實際追蹤到骨骺癒合的成人身高，歷史上仍比中親身高低約 1 SD。

• 最佳停藥時機尚未確立。考量因素：最大化身高、與同儕的青春期同步、緩解心理壓力、以及照顧發展遲緩兒童的方便性。
• 可用來決定的變項（實足年齡、療程長度、骨齡、身高、標的身高、生長速度）彼此高度相關，不能單獨判讀。
• 回溯性分析顯示：治療持續超過 11 歲並無額外身高增益。合理的做法是綜合這些參數與家長／病人的意願，讓初經落在接近族群常態的時間點。
• 停藥後數個月內青春期表現重新出現；女孩初經平均在停用針劑後 16–18 個月（範圍 6–24 個月），移除 histrelin 植入劑後略早。
• 長期生育力尚未完整評估，但初步觀察令人放心。

• 整體耐受性良好。可能有頭痛與停經症候群樣症狀（如熱潮紅）。
• 局部併發症：無菌性膿瘍見於 3–13%，可能導致療效喪失；過敏性休克有案例報告。極罕見報告包括動脈高血壓與 pseudotumor cerebri。
• 骨質密度：治療期間可能下降，但後續骨量累積得以保留、骨質高峰不受負面影響（此下降的臨床意義不明）。
• BMI／肥胖：兒童肥胖本來就與女孩較早青春期相關、早發性成熟也與過重肥胖盛行率增加相關——因此因果容易混淆。現有資料顯示長期 GnRHa 治療不會造成或加重肥胖，也不影響體組成、骨質密度、生育力、代謝或癌症共病。整體健康狀況與正常青春期女性無異。
• PCOS 是否增加仍有爭議；早發卵巢功能異常的風險亦需更多研究。
• 心理社會結果的資料稀少，目前沒有證據顯示 GnRHa 改善心理結果。

當生長速度下降或身高預後不佳時，有人主張加上 GH 或 oxandrolone。在性早熟兒童的療效與安全性資料仍然有限。在骨齡明顯超前且預測身材矮小者，GnRHa 加 hGH 的合併治療目前仍屬研究性質，有限資料顯示可能增加成人身高。

• 性腺腫瘤需手術；術後化療／放療應由含外科與腫瘤科的多專科團隊討論。
• 大型卵巢囊腫（>20 mL 或直徑 3.4 cm，尤其 >75 mL 或 5.2 cm）需警覺卵巢扭轉風險。此類情況可考慮超音波導引穿刺，同時取得囊液做 GNAS 活化突變的分子分析以確認 MAS。
• MAS 的功能性卵巢囊腫常自行消失，抽吸或手術切除很少需要。
• 移除外源性性類固醇暴露是必要的，但職業性或家庭內接觸來源往往很難追查，需要仔細調查。停止暴露後外觀變化會消退。
• 下視丘病灶（腫塊或畸形）造成的 CPP：處理病灶本身通常不會改變青春期的病程；且合併下視丘病灶的 CPP 日後可能進展為 gonadotropin 缺乏。

• ⚠️ 週邊性性早熟沒有針對病因的治療，且疾病罕見使療效評估非常困難。
• MAS 與復發性卵巢囊腫：使用 aromatase 抑制劑與選擇性雌激素受體調節劑（SERM，如 tamoxifen）抑制雌激素的產生或作用。letrozole 1.25–2.5 mg/day 口服已證實在限制雌激素對青春期與骨骼成熟的影響上安全有效。這些方案部分有效，但尚無明確的最佳策略；美國 FDA 未核准此適應症。
• FMPP（LHCGR 活化突變）：ketoconazole 10–15 mg/kg/day 分 8 小時給予（抑制 C-17,20-lyase 與睪固酮合成）長期有效；⚠️ 須注意肝毒性。替代方案為抗雄性素（spironolactone 50–100 mg bid、flutamide 125–250 mg qd 或 bid、bicalutamide 25–50 mg qd）合併 aromatase 抑制劑（letrozole 2.5 mg/day 或 anastrozole 1 mg/day），因為雄性素衍生的雌激素會推進骨齡。這些藥物無法把睪固酮降回青春期前濃度，只能減緩而非停止青春期進展，也不一定改善身高預後。
• 當 GnRH 脈衝生成器已成熟（續發 CPP）時，必須加上 GnRH agonist。
• 非典型 CAH：以糖皮質素治療。
• 嚴重甲狀腺低下：補充 L-thyroxine 後生化與臨床表現迅速回復正常；⚠️ 開始補充後數月內可能轉為中樞性早熟並快速推進骨齡，此時需要以 GnRHa 延緩青春期。巨睪症（睪丸體積 >30 mL）即使甲狀腺素補充充足，仍可能持續到成年。高風險族群（如唐氏症）應至少每年篩檢 free T4 與 TSH。

• 青春期延遲（DP）＝ 在 97.5% 族群已達到該里程碑的年齡仍未出現該項發育（亦即較族群平均晚 2–2.5 SD）。
• 實用定義：女生 13 歲仍無乳房發育、或 15 歲仍未初經；男生 14 歲睪丸仍未超過 3 mL（Nelson 表述為 14 歲仍無任何青春期徵象）。
• 若家族有明顯早發青春期的型態，切點可適度提前。
• DP 也涵蓋已開始但進展停滯的較大孩子；使用青春期 nomogram有助於診斷這一類。

共有多達 30 種不同病因被描述。「沒有病理病史、症狀徵象，且父母之一有青春期延遲家族史」高度提示自限型 DP，但這是排除診斷——必須先排除重要的病理狀況。

• 命名：偏好用「自限型（self-limited）」而非「體質性」，因為 ① 找不到可辨識的病因時，青春期通常在 18 歲前自行啟動；② 不是所有「單純的」DP 都有生長遲緩等體質性特徵。
• 位於正常時序的極端：男孩睪丸未增大、女孩乳房未發育的年齡落在族群平均之後 2–2.5 SD。
• 遺傳型態：家族內呈複雜遺傳（AD、AR、雙親系、X 連鎖），多數家族為體染色體顯性（外顯度可完全或不完全）；50–75% 的病人有青春期延遲家族史。
• 非性別特異：家族成員中男女比例接近；門診上男性居多可能是轉診偏誤。
• 基因：多數病人的神經內分泌病生理與遺傳仍不明。IGSF10 突變在芬蘭家族性 DP 世代中被發現，機轉是胚胎期 GnRH 神經元遷移失調（同一基因的功能喪失突變也在下視丘性無月經表型中發現）。FTO 的罕見異型合子變異見於合併極低 BMI 與幼年生長遲緩的家族。
• ⚠️ 不是完全沒有代價：自限型 DP 病人有成人身高偏矮、骨質密度下降與心理社會壓力的風險。族群研究顯示男性變聲較晚與焦慮症、慢性疲勞症候群、憂鬱、氣喘與整體健康不佳顯著相關；女性晚初經（15–19 歲）與早發停經、骨質疏鬆、吸收不良、氣喘與整體健康不佳相關。

• 定義：在 mini-puberty 期或青春期缺席／停滯時診斷出的 gonadotropic 缺乏；有時到成年因不孕才被診斷。
• 發生率：無其他解剖或功能缺陷的「特發性」HH（IHH）約 1–10 / 100,000 活產；男性為女性的 2–5 倍（但先天性 HH 整體在女性中被認為更常見，此性別二型性的分子基礎不明）。
• Kallmann 症候群（KS）＝ HH 合併嗅覺喪失，是孤立性 HH 中最常見的形式。表型範圍極廣：從完全無青春期，到部分性性腺功能低下、青春期停滯，甚至治療後可逆。
• 四種機轉：① GnRH 神經元自嗅板向下視丘的遷移異常（第一孕期）；② GnRH 促分泌素（kisspeptin、neurokinin B）活性缺陷造成 GnRH 分泌低下；③ GnRH 神經網絡成熟不良；④ GnRH 本身或其受體功能喪失。

• 男嬰：小陰莖（micropenis）與隱睪——反映胎兒與新生兒期 gonadotropin 分泌低下。孤立性先天雙側隱睪的 CHH 發生率報告可高達 70%。
• ⚠️ 由於女嬰出生時沒有對應的表型，這個線索不適用於女性。
• 青春期或成年才診斷、但出生時無徵象者，提示部分性 gonadotropin 缺乏。
• 「紅旗」特徵仍是區分孤立性 DP 與 IHH 最強的鑑別線索：隱睪、小陰莖（代表缺少 mini-puberty），以及 KS 的其他成分（嗅覺喪失、唇顎裂、單側腎缺如）。

1. 孤立性 CHH。
2. Kallmann 症候群：合併嗅覺喪失。可另有聽力障礙、骨骼異常（ectrodactyly）、synkinesia（上肢鏡像動作）、唇顎裂、缺牙（hypodontia）。
3. 症候群型 CHH：可合併肥胖、行為異常、共濟失調、智能障礙、神經病變或白質病變；少數在青少年期才開始出現神經退化過程。

• Coloboma、Heart malformation、choanal Atresia、Retardation of growth and development、Genital anomalies、Ear anomalies（聽覺與前庭）。出生發生率約 1/8,500–12,000。
• 多數病人有嗅球發育不全，因此常合併中樞性性腺功能低下。
• 致病基因 CHD7 編碼 chromodomain helicase DNA-binding 蛋白，表現於嗅板（GnRH 神經元的來源）、脊髓、鼻咽與眼——可解釋多器官侵犯。多數病人為異型合子功能喪失突變。
• 其他較少見特徵：特殊臉部與手部畸形、低張力、arhinencephaly、半規管缺如或發育不全、聽力障礙、泌尿道異常、口顏裂、吞嚥困難、氣管食道異常。

• 體染色體隱性：三對「神經胜肽–受體」的功能喪失突變——KISS1／KISS1R、TAC3／TACR3、GNRH1／GNRHR。父母近親、或兄弟姊妹兩人發病而父母正常時要懷疑。
• X 連鎖：只在 KS 見到，ANOS1 是目前唯一位於 X 染色體上的 KS 基因。男性發病、女性為帶因者但不發病。母親未發病而有男性親屬發病時，應優先送 ANOS1；X 連鎖 CHH 常合併嗅覺喪失。
• 體染色體顯性：在 KS 比在孤立性 CHH 更常見。可造成部分表型或不同嚴重度；家族中可同時出現孤立性 gonadotropic 缺乏、KS 與孤立性嗅覺喪失。嗅覺喪失與唇顎裂等發育特徵的家族傳遞，有助於判定顯性模式。
• 寡基因（oligogenic）模式：不完全外顯的意義未明變異，導致「多個罕見變異共同決定發病與嚴重度」的模型。支持證據：初經與青春期年齡本身是牽涉數百個基因座的多基因性狀；且相當比例的 CHH 病人在成年後可逆——這很可能與多基因效應有關。
• 約 50% 的 HH 遺傳原因仍然未知。基因–基因交互作用是重要現象，家族中的發病型態可能不符合古典孟德爾模式。
• 表型–基因型的對應差異大：ANOS1 突變幾乎都造成合併嗅覺喪失的 HH（KS）；FGFR1 功能喪失突變則可見於 KS、normosmic HH 與單純 DP 的家系。
• GnRH 阻抗：GNRHR 功能喪失突變是體染色體隱性 IHH 最常見的原因（16–40%），突變見於受體的細胞外、跨膜與細胞內區域。最常見的致病變異 p.Gln106Arg 只造成部分失活，在一般族群中次要等位基因頻率達 0.3%。治療用 gonadotropins。
• Gonadotropin β 次單元突變（罕見）：LHβ 失活的女性青春期正常起始、初經正常或稍晚，之後因不排卵而不孕；男性則完全無青春期發育、Leydig 細胞發育不全、睪固酮缺乏與無精症。FSHβ 失活者青春期發育不完全，女性原發性無月經、男性無精症。關鍵教學點：女性的乳房發育與初經可以在 LH 缺乏的狀態下完成，但排卵一定需要 LH。

• 與 DP 相關的慢性病：克隆氏症、乳糜瀉、慢性腎病、囊狀纖維化、鐮刀型貧血、幼年型特發性關節炎等以慢性發炎為特徵的疾病。
• 機轉來自疾病本身的多重因素：營養不良、高皮質醇血症、促發炎細胞激素升高。
• 營養：體重低於理想體重的 80% 即可造成青春期延遲或停滯。以局部性腸炎為例，營養狀態足夠時 gonadotropin 分泌正常，營養不良則轉為 hypogonadotropic 狀態並使青春期停滯。
• 慢性腎功能不全會延遲青春期，但腎移植成功後 gonadotropin 分泌通常恢復。
• 多數內分泌疾病可造成功能性 HH：高泌乳素血症（本身或干擾多巴胺抑制）、皮質醇過多、雄性素過多、甲狀腺低下。治療原發內分泌疾病通常可使 HH 軸恢復正常。
• 神經性厭食症：幾乎所有病人有原發或次發性無月經。功能性 HH 部分來自嚴重體重減輕，但無月經可能早於體重下降。青春期年齡女孩的 LH 分泌型態與青春期前女孩相同（LH 脈衝低或缺如、對外源性 GnRH 反應鈍化）；長期脈衝式給予 GnRH 可恢復青春期型態，證實缺陷在下視丘。體重恢復後多數內分泌與代謝功能回復，但無月經可能持續數年。
• 過度運動：長跑選手、體操與芭蕾舞者最常見。體重正常但體脂低、肌肉多者也可能發生。女性運動員即使青春期延遲或停滯，adrenarche 通常仍在正常年齡發生。中斷高強度訓練可在體組成或體重改變前就使青春期與初經提前，提示運動對 GnRH 分泌有直接效應。

• 顱咽管瘤（craniopharyngioma）：最常造成下視丘–腦下垂體功能異常與性腺功能低下的腫瘤，多在 6–14 歲出現症狀。常見表現：頭痛、視力障礙、身材矮小、青春期延遲、多尿多渴。CT 可見特徵性鈣化與腫瘤大小，但腫瘤範圍、第三腦室侵犯與囊性部分需 MRI（含顯影）確認。治療為手術加放療，即使嘗試完全切除，復發率仍高。
• Langerhans 細胞組織球增生症（LCH）：含脂質的組織球細胞浸潤皮膚、骨骼與內臟。尿崩症（DI）是最常見的下視丘–腦下垂體表現，可達 50%；前葉功能異常見於至多 20%，且幾乎都與 DI 同時出現。病程起伏使療效判定困難，化療與糖皮質素治療 LCH 並不會改善內分泌功能；所有 LCH 病人都應定期做完整內分泌評估。
• Germinoma：造成 DP 最常見的鞍外腫瘤（但在原發性 CNS 腫瘤中罕見）。常見症狀依序為多渴、多尿、視力障礙，之後才是生長停滯與 DP。好發於腦下垂體柄、下視丘鞍上區或松果體附近。腫瘤易播散至腦脊髓液，可藉 CSF 中的 βhCG 與 AFP、或胎盤鹼性磷酸酶染色陽性的生殖細胞診斷。此類檢驗＋臨床特徵＋對放療的絕佳反應非常具特徵性，手術通常只用於切片確認組織學。
• 顱部放療：CNS 腫瘤、白血病或其他腫瘤的放療可逐步造成下視丘–腦下垂體衰竭。GH 缺乏最常見，劑量夠高時亦有 gonadotropin 缺乏。放療引起的功能衰竭通常在1 年至數年後才出現。
• 中樞神經發育缺陷：前腦發育畸形可造成 DP 合併任何或所有腦下垂體荷爾蒙缺乏。中線缺陷常伴視神經發育不全與透明中隔缺如（septo-optic dysplasia）；由前腦無裂畸形到唇顎裂的各種中線缺陷都可能合併不同程度的下視丘–腦下垂體功能異常。
• 轉錄因子突變：HESX1、LHX3、SOX2（前腦與腦下垂體早期塑形）→ 症候群型腦下垂體功能低下合併 gonadotropin 缺乏；PROP1 是複合型腦下垂體荷爾蒙缺乏最常見的原因；PITX2 對 gonadotroph 譜系存活與 GATA2／EGR1／SF1 表現必需。DAX1 突變 → X 連鎖腎上腺發育不全合併 HH；SF1（NR5A1） 突變 → 46,XY 性反轉／性腺發育不全與 46,XX 早發性卵巢功能不全。

• 發生率約 1/500–1/800 男嬰，是最常見的染色體異常之一。
• 青春期起始通常不延遲，但幾乎一致地出現青春期停滯；非鑲嵌型的睪丸體積很少超過 5–6 mL（約成人平均的 25%）。
• 睪固酮濃度在 Tanner 4–5 期後逐漸不足（可能來自續發性退化）。因此青春期開始時通常不需要性類固醇補充。
• 表型：智力可能降低、青春期女乳症（常明顯）、四肢相對長、高身材、肌肉發育差、學習與心理社會問題；不孕接近 100%。
• ⚠️ 10–14 歲的男孩只有 10% 被診斷出來；多數要到成年因小睪丸與不孕才被發現。
• 生育力保存的兩難：睪丸取精與冷凍保存可在青少年期、於睪固酮治療前、以及生精小管漸進退化造成不可逆傷害前進行；但最具侵入性（也最成功）的取精技術對睪丸傷害最大，理想上應保留給真正有生育意願的男性。如何向尚未思考生育議題的年輕男孩說明清楚，是實務上的挑戰。
• 嬰兒期：Klinefelter 男嬰的 inhibin B、AMH 與 INSL3 常正常（Sertoli 與 Leydig 功能正常），但 LH 與 FSH 已升高，睪固酮正常或略高。

• 發生率約 1/2,500 活產女嬰。約一半為 45,X 核型；45,X 胎兒有 99% 自然流產，且在自然流產中約每 15 例就有 1 例是 45,X。
• 診斷時機：產前／新生兒期偶然發現（淋巴水腫、頸蹼、主動脈窄縮）、青少年期因生長與青春期失敗、或成年因原發／續發性無月經與不孕。
• 典型特徵：身材矮小（可能出生即明顯）、新生兒期淋巴水腫與頸後皮膚鬆弛、耳位低或變形、內眥贅皮、眼瞼下垂、小下顎、高拱腭、牙齒異常、盾狀胸造成的乳頭間距寬、乳暈發育不良、短頸低髮際、肘外翻。
• 心臟：左心系統異常——主動脈窄縮、主動脈瓣狹窄、二葉式主動脈瓣。壽命縮短的最大原因是主動脈剝離或破裂，危險因子包括高血壓、二葉式主動脈瓣與主動脈根部擴張。懷孕時心血管併發症是主要考量。
• 腎臟：位置或排列異常（馬蹄腎）與集尿系統異常。
• 合併症：發炎性腸道疾病、自體免疫甲狀腺炎、Graves 病、胰島素阻抗發生率增加。智力通常正常，但空間–時間處理、視動協調與數學能力可能受損。
• 性腺：出生時已可見卵巢功能不全（新生兒期 gonadotropin 高）；兒童期因中樞抑制而下降至接近正常，約 10 歲後再度升高。組織學上卵巢為結締組織條索。若基因體中有 Y 染色體物質，須注意 gonadoblastoma。
• 生育：>90% 有性腺衰竭；至多 30% 有部分自發性青春期發育、2–5% 有自發性月經且可能自然受孕。
• 生長：多數為 SGA，3 歲後生長速度明顯減慢。矮小部分來自 X 短臂遠端 SHOX 基因單套不足。多數女孩因卵巢雌激素不足而沒有青春期生長爆發。未治療的平均成人身高 143–146 cm，較同族群女性低約 20 cm。

• 46,XX 與 46,XY 性腺發育不全（pure gonadal dysgenesis）：外觀女性、無青春期發育、無可偵測的染色體異常。46,XX 者身高正常、雙側條索性腺、女性內外生殖器，有時合併感覺神經性聽力障礙，惡性轉化罕見。46,XY 者可因性腺產生睪固酮而有陰蒂輕度增大，身高正常或高、eunuchoid 體態，發育不全的性腺可能惡性轉化，可能需要性腺切除。
• 早發性卵巢功能不全（POI）：涵蓋從濾泡功能異常到卵巢發育不全的連續光譜。約 20% 可找到基因原因，多數病因不明；10–15% 有家族史。可為孤立或症候群型（Turner、blepharophimosis 症候群、galactosaemia〔GALT 酵素缺乏〕、自體免疫多內分泌腺病變）。基因包括 POF1、POF2、DIAPH2、FMR1、FOXL2、BMP15、GDF9、NOBOX、NR5A1、STAG3。青春期常以月經不規則或無月經被發現，診斷靠高 gonadotropin ＋ 低 estradiol 與低 AMH。
• Gonadotropin 受體突變：LHCGR 功能喪失——女性多以原發性無月經而非 DP 表現；46,XY 者因胎兒期無法男性化而呈女性表型（無 Müllerian 構造、睪丸內無 Leydig 細胞），LH 升高而 FSH 正常。FSHR 同型合子突變極罕見，多影響女性，青春期發育程度不一但卵巢完全衰竭；芬蘭 POI 病人至多 40% 帶此突變，其他族群罕見。FSHR 缺陷者卵巢切片都有濾泡（不明原因 POI 只有 1/4 有）→ 說明濾泡早期成熟（到 pre-antral 期）不依賴 FSH，但最終成熟絕對需要 FSH。男性則 LH 與睪固酮正常、FSH 升高。
• 自體免疫卵巢功能不全：常是自體免疫多內分泌腺病變的一環。APS type I（AIRE 基因，21q22.3）三大症狀為副甲狀腺低下、Addison 病與慢性黏膜皮膚念珠菌感染；念珠菌感染是 60% 病人的初始表現，副甲狀腺低下通常早於腎上腺功能不足；13 歲以上女性病人有 60% 出現性腺衰竭。部分表現要到第五個十年才出現，所有病人都需要終身追蹤新出現的疾病成分。
• 雙側無睪症（anorchia）：46,XY 表型男性缺乏睪丸組織，估計約 1/20,000 男性；近半數合併小陰莖。「vanishing testis」的成因（雙側睪丸扭轉？遺傳傾向？）仍不明。感染性原因包括腮腺炎睪丸炎（因疫苗接種已罕見）與 Coxsackie 病毒。
• ESR1 同型合子功能喪失：罕見的嚴重雌激素阻抗，女性乳房完全不發育、血中雌激素明顯升高、雙側多囊卵巢。
• 兒童癌症存活者（CCS）：風險依性別、診斷年齡、腫瘤位置與治療（手術、烷化劑總劑量、放射劑量與分次方式）而異；多藥化療的效應可能相乘。人類卵母細胞對放射線敏感，LD50 <4 Gy；接受全身照射者日後懷孕者不到 2%，但青春期前女孩的卵巢可能受到部分保護。⚠️ 以性類固醇或 GnRH agonist 抑制腦垂體–性腺軸並不能保護卵巢免於放化療傷害；青春期前很難以生化偵測性腺傷害，若未監測可能到成年才以不孕或早發停經表現。AMH 是化療對卵巢庫存傷害的明確指標。不含放療的療程（如骨肉瘤）後，卵巢功能較可能恢復。

• 骨齡：與臨床特徵對照，用來排除潛在疾病。
• 基礎 LH 與 FSH：主要目的是找出高促性腺素型。
• 找無症狀全身性疾病：全血球計數、ESR 或 CRP、腎功能、乳糜瀉篩檢、肝功能、電解質。
• 甲狀腺功能、IGF-1、泌乳素。
• 女性原發性性腺功能低下必須做染色體核型。
• 腦部 MRI：檢查嗅球與嗅溝以排除嗅覺結構發育不全／缺如，並排除其他下視丘–腦下垂體病灶。
• 腎臟超音波：X 連鎖 CHH（ANOS1／KAL1 突變）可合併腎臟畸形或單側腎缺如。
• 睪丸超音波：找不到的性腺定位；骨盆超音波（腹部或經陰道）評估子宮與卵巢大小、濾泡與內膜厚度。

• ⚠️ 兩者臨床與荷爾蒙表現可以完全相同；嚴格說來，只有「完成完整青春期」才能真正區分孤立性 DP 與 HH（部分或完全）。
• 基礎 gonadotropin 值在此無鑑別價值。
• GnRH 刺激試驗也無法區分：兩種情況下，LH 反應都因缺乏內生性 GnRH 對 gonadotroph 的 priming 而鈍化。但 CDGP 的孩子最終會發展出正常的青春期型 LH 反應。
• 可用的輔助檢查：LH 脈衝性的頻繁採樣、泌乳素刺激反應、對 GnRH 的 gonadotropin 反應、對 hCG 的睪固酮反應、晨起第一泡尿的 FSH 與 LH。

• Inhibin B <35 pg/mL：在青春期前男孩可以高敏感度區分 IHH 與 CDGP。⚠️ 此切點尚未在女孩驗證。
• 近期研究提出的三聯組合是最有效的鑑別因子：睪丸體積切點 1.1 mL、GnRH 刺激後最大 LH 切點 4.3 IU/L、基礎 inhibin B 濃度。
• 不論用哪一種，持續追蹤往往才是做出確定診斷的關鍵。

• CDGP：多數在幼年期即有成熟延遲並偏矮；典型病史是出生身長正常，6 個月至 2 歲間生長速度下降造成矮小，之後沿著自己的百分位以正常或接近正常速度生長。可能合併齒齡延遲。
• 兒童期生長不佳的 DP 病人可能無法完全發揮遺傳身高潛能，未治療者平均損失約 4.2 cm；但也有研究顯示即使未介入，最終身高差異可忽略。這暗示部分（而非全部）DP 病人的生長表型，還有性類固醇缺乏以外的病生理機轉。
• 先天性 IHH：兒童期線性生長穩定，只因缺乏青春期生長爆發而在同齡中變矮。⚠️ 不能用「身材矮小＋生長速度慢」來排除 hypogonadotropic 狀態。
• 骨齡：DP 的骨齡落後於實足年齡，但發育里程碑是按骨齡達成的——女孩骨齡 13 歲、男孩骨齡 13.5 歲時出現青春期徵象。因此骨齡對生長分析有用，對鑑別診斷幫助有限。
• Adrenarche：孤立性 HH 病人的 adrenarche 在正常年齡發生；CDGP 則常較晚。

• 男嬰 CHH 可以小陰莖與／或隱睪表現。原發性性腺功能低下若為 gonadotropin 依賴性者，出生時可見生殖器發育不良；若缺陷發生於胎兒早期，則可能表現為性別不明或女性外觀（DSD）。
• 3–6 個月大以內懷疑先天性性腺功能低下時，可直接以性類固醇與 gonadotropin 濃度診斷，不需刺激試驗。
• 判讀：<3–6 個月的嬰兒若性類固醇與 gonadotropin 都低 → 中樞性性腺功能低下（mini-puberty 缺席）；gonadotropin 高而基礎睪固酮與 INSL3 低／測不到 → 原發性性腺功能低下。
• 原發性性腺功能低下（性腺發育不全、無睪症、睪丸退化）在 mini-puberty 期 gonadotropin 通常升高，但兒童期後期可能回到正常範圍而錯失線索。
• Turner 症候群：45,X 女嬰的 FSH 高於健康女嬰且持續數年；非 45,X 核型者 FSH 常接近正常，提示殘餘卵巢對腦下垂體仍有回饋。
• Mini-puberty 期以外的評估工具：inhibin B 與 AMH。inhibin B 自新生兒期到幼兒期都是 Sertoli 細胞功能的指標，可用於評估小陰莖／隱睪男嬰（中樞或原發性皆可）；在女嬰的使用價值較不明確。
• 研究限制：大多數 mini-puberty 荷爾蒙研究是橫斷式設計，個體間的時序、長度與幅度差異仍探索不足；健康嬰兒反覆抽血侵入性高，尿液與唾液檢驗是解方但尚未廣泛使用。

• 多數 DP 青少年最終達到符合遺傳潛能與標的身高的成人身高，多數自限型 DP 不需治療。孤立性 DP 可採「觀察等待」，但決定應與病人共同做成，納入他們的擔憂與期待。
• 需要誘導或推進青春期的情況：明顯延遲、青春期停滯、或已診斷性腺功能低下。治療對體組成與骨質累積亦有益處，不只是心理效果。
• 孩子的主要困擾是身材矮小與和同儕的落差；家長最常問的是對目前與成人身高的影響。DP 病人常同時合併家族性矮小，讓落差感更明顯。
• 可以給的保證：DP 最終達到的成人身高通常只略低於遺傳潛能（標的身高），但個體差異大。若身高不是主要困擾，準確的成人身高預測＋衛教說明通常就足夠，青春期已開始者尤其如此。
• 要預期並處理的問題：骨質密度與肌肉量下降、心理發展、行為與情緒（含憂鬱與焦慮）、身體形象焦慮、自尊下降與社交孤立、退出運動、同儕關係困難。心理壓力可能影響行為與學業表現、並延續到成年早期，成為性與生殖能力的擔憂。
• 證據等級：無介入時多數人仍會自發完成正常青春期並達到標的身高，但可能比同儕晚好幾年，情緒困擾明顯者荷爾蒙治療有益的證據是存在的。DP 與學業表現下降、物質濫用及行為問題的關聯則較不確定。
• ⚠️ 若出現性腺功能低下的紅旗徵象，或治療 1 年後內生性 gonadotropin 依賴的青春期仍未啟動，須考慮永久性 HH 與其他診斷，並儘早開始治療以優化骨骼生長、誘導第二性徵、降低心理社會困難。
• 永久性性腺功能低下者要強調治療延續到成年的重要性，以及專科、基層醫師與成人內分泌科之間的交班。
• 女性的特殊困境：原發性無月經＋嗅覺正常＋無已知突變時，CHH 與功能性下視丘性無月經難以區分。須排除低體重、飲食障礙、過度運動與慢性疾病；有時需觀察一段時間後再評估 HPO 軸才能確診。已知有相當比例以下視丘性無月經表現的女性其實帶有 CHH 的基因病灶。

• 監測：注射後 1 週的血中睪固酮應到參考範圍中段、生長速度與男性化程度。
• AR 基因中 CAG 三核苷酸重複的長度與 AR 活性相關，可能部分調節對睪固酮治療的反應。
• ⚠️ 若睪固酮治療下生長速度沒有增加，必須排除 GH 缺乏。
• 禁忌與慎用：肝功能損傷或高血鈣時避免睪固酮酯類；腎功能不全者慎用。
• 口服 testosterone undecanoate 因半衰期短造成血中濃度大幅波動、需仔細監測，但已成功用於青春期誘導（40–160 mg／天）。口服 TU 錠與同化類固醇不建議用來誘導第二性徵。
• Oxandrolone 等同化類固醇歷史上用於短期改善生長速度，但刺激青春期的效果較差，已不再建議用於 DP 的處置。
• GH：DP 常合併特發性矮小（ISS）。排除 GH 缺乏後，對 GH 充足的 DP 病人使用 GH 仍具爭議；美國 FDA 已核准 GH 用於 ISS 且身高 SDS ≤ −2.25，但成人身高只有中等程度增加，一般不建議使用。
• Aromatase 抑制劑：理論上抑制雄性素轉為雌激素可延後骨骺癒合、延長生長期。部分資料支持此效果，但基於安全性疑慮，並不建議。

• 睪固酮不會誘導睪丸生長或精子生成——後者需要 LH 刺激的 Leydig 細胞在睪丸內產生的高濃度睪固酮加上 FSH 作用於 Sertoli 細胞。誘導生育力必須用脈衝式 GnRH 或外源性 gonadotropins。
• 結果較差的族群：有mini-puberty 缺席徵象者（青春期前大小的睪丸、隱睪、低 inhibin B）。
• 基因診斷可指導治療：ANOS1 突變者較難治療（HPG 軸多層次缺陷）；GNRHR 突變的 IHH 用 hCG＋FSH 可能優於脈衝式 GnRH。
• 青少年 IHH 若曾自發啟動青春期而後停滯，可先單用 hCG；若治療 6–12 個月仍持續無精症則加上 FSH。從未有青春期者，hCG＋rFSH 的合併治療在睪丸生長與生育結果上優於單用睪固酮。
• FSH 前置治療：理論上可在暴露於 hCG／GnRH 前先擴充 Sertoli 細胞族群。嚴重個案（睪丸體積 <4 mL）的最佳方案未知，但 FSH 前置治療 4 個月後再接 GnRH 或 hCG＋FSH 可能最大化生育潛能。及早治療也可能增加日後精子產生的能力與速度，但仍可能需要人工生殖技術。
• 嬰兒期治療：小陰莖可用 IM testosterone enanthate 25 mg 每 3–4 週 × 3 個月，或 5% 睪固酮乳膏／DHT 局部治療（中樞性與原發性皆適用）。隱睪以手術矯正為主，加用 hCG 或 GnRH 並無額外好處。少數研究用重組 LH 與 FSH 增加陰莖長度與睪丸體積（inhibin B 與 AMH 改善），但是否改善日後生育結果仍未知。⚠️ hCG 對隱睪嬰兒生殖細胞的可能傷害仍有疑慮（與成年後較小的睪丸體積與較高 FSH 相關）。
• 可逆性：至多 20% 的 IHH 病人會出現表型逆轉（已在 ANOS1、FGFR1、GNRHR、PROKR2 等基因型中觀察到）。因此可間歇性「停藥試驗」評估是否仍需維持治療；⚠️ 停藥後可能復發，需持續追蹤。

• Klinefelter：多數在正常年齡自發進入青春期（複雜核型如 48,XXYY／48,XXXY／49,XXXXY 者可能延遲），青春期開始時通常不需性類固醇補充。當睪固酮下降、血比容、骨密度、身心健康或性功能受影響時，才以低劑量性類固醇補充。
• 無睪症（先天缺如、vanishing testis、睪丸固定術失敗）：誘導與維持方式同 IHH。雄性素應由低劑量開始、逐步增加；每月 IM 睪固酮酯為誘導首選，長期維持可用校準給藥器的睪固酮凝膠或每 3 個月 IM testosterone undecanoate 1 g。

• 目標：誘導第二性徵、發展生殖能力、增加成人身高。青春期完成後可用脈衝式 GnRH 或合併 gonadotropin 治療達成排卵與懷孕。
• 劑量與時程應模擬正常生長與第二性徵發育，同時考慮個人意願與家族的青春期年齡。
• 監測：第二性徵發育、骨齡、生長速度與子宮體積；另加血壓與骨質密度。也可用超敏感 estradiol 檢驗調整。
• 製劑選擇：ethinylestradiol 傳統上是兒科的首選，但 17β-estradiol（經皮、凝膠或口服）在生長抑制、肝毒性與血管副作用上風險較低。合併腦下垂體荷爾蒙缺乏而接受雌激素＋GH 治療的女性資料顯示，ethinylestradiol 對 GH 媒介的 IGF-1 合成抑制明顯強於 17β-estradiol，子宮發育也可能較差。結合型馬雌激素因製劑效價不一、且停經後婦女心血管風險增加的報告，最好避免使用。
• 黃體素：出現一次以上明顯突破性出血、或雌激素治療 24–36 個月後應加入，建立至少每 2–3 個月一次的月經週期以預防子宮內膜增生。
• Turner 症候群：過去傾向延後雌激素到十幾歲中期以最大化 GH 的生長效果；近期研究支持從較早年齡開始合併極低劑量雌激素與 GH，對最終身高、認知發展與子宮成熟可能都有益處。最佳起始時機仍不明確，但目前共識是「不應為了促進線性生長而延後青春期誘導」。
• Turner 症候群若卵巢有功能並自發進入青春期，仍應提供避孕與遺傳諮詢；應以 FSH／LH 記錄排卵功能，因為類停經型的無排卵可導致子宮內膜增生。
• 生育：gonadotropin 缺乏者可用脈衝式 GnRH 評估誘導排卵的潛能。原發性性腺衰竭者部分可經人工生殖達成生育。高風險發生 POI 的女孩，應討論卵母細胞或卵巢組織冷凍保存。
• 兩性都應優化維生素 D 與鈣攝取以協助骨質密度累積。